I progettisti Honda hanno voluto offrire ai piloti della CB650R l’esperienza di guida più appagante possibile per una naked media. Così, il motore DOHC a 16 valvole da 649 cc ha generosi medi regimi e una potenza massima di 95 CV a 12.000 giri/min per godere dell’inebriante “urlo” del motore a 4 cilindri in linea.

L'erogazione di potenza è fluida e lineare, ma diventa “cattiva” all'aumentare dei giri, con un sound di scarico grintoso e coinvolgente. Emozioni che possono vivere anche i possessori di patente A2 grazie alla versione da 35 kW.

Dal 2021 la CB650R guadagna l’omologazione Euro5, ottenuta con nuove mappature della ECU, profili degli alberi a camme ridisegnati, fasatura dell’aspirazione rivista, sistema di scarico adeguato e adozione del sensore sull’albero motore. Tutto il resto è invariato. Le valvole sono azionate direttamente dall’albero a camme e rendono la testata compatta; alesaggio e corsa sono invariate, 67 x 46 mm, con rapporto di compressione di 11,6:1.
L’accensione può contare su candele all'iridio.  I pistoni hanno mantello asimmetrico per ridurre gli attriti. Le canne dei cilindri presentano la superficie ad aculei, che disperde meglio il calore migliorando il raffreddamento e riducendo il consumo d’olio, con il secondario ma non meno importante effetto di massimizzare l’affidabilità del motore. Il sistema di distribuzione è mosso da una catena silenziosa con riporto al vanadio sugli ingranaggi che riduce le perdite per attrito. L'estesa
rete di passaggi interni dell'acqua dalla testata ai cilindri permette inoltre di rinunciare a gran parte dei manicotti esterni.

La CB650R è equipaggiata con un sistema di aspirazione dinamica dell’aria composto da doppi canali ai lati del serbatoio, che convogliano l’aria in pressione verso l’airbox.
L’impianto di scarico genera un sound che rende la guida coinvolgente a qualsiasi andatura. Il motore a 4 cilindri in linea della CB650R sfrutta una struttura interna compatta, con cambio verticale a sei rapporti e disposizione del motorino di avviamento alle spalle della bancata cilindri, inclinata in avanti di 30°.

La frizione assistita con antisaltellamento permette cambiate con uno sforzo sulla leva ridotto e mantiene la ruota a terra anche durante le scalate più repentine. In accelerazione, invece, il controllo di trazione HSTC (Honda Selectable Torque Control), garantisce grande sicurezza, soprattutto sui fondi viscidi, ma può essere disattivato tramite l’apposito comando.

I consumi sono molto efficienti, pari a 20,4 km/l nel ciclo medio WMTC, ed assicurano un’autonomia di oltre 300 km sfruttando il serbatoio da 15,4 litri di capacità.